绝经后阴道萎缩的局部雌激素干预

外用雌激素已使用多年。制剂包括：含雌二醇的片剂、环和胶囊;雌三醇 子宫托、乳霜、凝胶和胚珠;普罗雌烯;和共轭雌激素。世界各地各类制剂的可用性各不相同。使用低剂量外用雌激素时，无需添加孕激素保护子宫内膜，也无需常规监测子宫内膜厚度。局部雌激素最常见的治疗方案是两周的开始期，每天给药，然后每周给药两次。阴道环是个例外，它每三个月更换一次。

一般来说，一旦选择了个体女性可以接受的制剂，提供的初始剂量应该是可用的最低剂量;然后可根据症状反应改变初始剂量。关于使用时间，建议因制剂而异，但阴道萎缩是一种慢性疾病，在停止治疗后会复发。2020年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency）将在欧洲销售的高强度乳膏（定义为含有100μg/g（或每剂200μg）雌二醇）的使用限制为单次治疗期最长为4周。相比之下，目前大多数获得许可的阴道制剂中的雌激素剂量非常低，导致全身吸收最小，循环雌激素水平保持在绝经后范围内（见下文）。值得注意的是，含有10μg雌二醇的制剂，每周使用2次，其阴道给药总剂量与全身口服治疗的单次日剂量（即1mg）相似。

当VVA是雌激素缺乏的唯一症状时，可单独使用低剂量阴道雌激素。如果VVA症状不受MHT的控制，可将其加用。

疗效呈剂量依赖性，在实验环境中，雌二醇制剂比含雌三醇的制剂更有效[19]。然而，一项纳入30项随机对照试验的Cochrane系统评价得出结论，没有证据表明各种阴道内雌激素制剂的疗效存在差异，与安慰剂相比，所有制剂均能改善绝经后妇女的VVA症状.相比之下，一项为期12周的随机对照试验发现，与安慰剂阴道片剂和凝胶相比，10μg阴道雌二醇片和非处方阴道保湿剂在减轻绝经后外阴阴道症状方面均未提供额外益处。然而，该研究被认为存在一些局限性，例如样本量小、持续时间短、研究终点排除痛以及使用非常规安慰剂凝胶。已证实疗效的最低剂量是雌三醇30μg和雌二醇4μg ，均每周给药2次。

还有证据表明，外用雌激素可改善尿失禁并预防复发性尿路感染。没有足够的高质量数据支持使用阴道雌激素治疗绝经后的压力性尿失禁。然而，关于绝经后女性局部雌激素和膀胱过度活动症的证据是可靠的。荟萃分析表明，使用局部雌激素治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症既安全又有效。相反，全身性MHT似乎会加重尿失禁。然而，证据基础主要包括大型流行病学研究，主要研究使用全身性MHT预防心血管疾病和骨质疏松症，尿失禁是次要结局。

2. 安全性

      大型观察性研究表明，与非使用者相比，局部雌激素使用者的癌症风险没有增加。护士健康研究（Nurses' Health Study）和女性健康倡议观察性研究（Women's Health Initiative Observational Study）显示，阴道雌激素不会增加乳腺癌风险。乳腺癌激素因素协作小组（Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer， 2019）的一项meta分析纳入了58项研究，涉及568,814例女性，发现阴道雌激素不会增加患乳腺癌的风险。

3） 静脉血栓栓塞和心血管疾病的风险

       观察性数据证明，局部使用雌激素与静脉血栓栓塞或心血管疾病的风险增加无关。因此，2016年的Cochrane评价报告静脉血栓栓塞风险没有增加。此外，大型观察性研究（如护士健康研究、女性健康倡议和英国全科医学数据库和一项系统评价显示，静脉血栓形成的风险没有增加。Women's Health Initiative观察性研究还发现，调整协变量后，局部使用雌激素使用者患冠心病的风险较低。此外，芬兰一项全国性队列研究也显示，阴道雌激素可降低心血管死亡风险。然而，在护士健康研究中，阴道雌激素使用者与未使用所有主要心血管结局的风险相似。到目前为止，还没有临床试验涉及阴道雌激素对心血管事件的影响。

非激素润滑剂和保湿剂

       一些女性无法使用局部雌激素，例如那些因被认为具有激素依赖性的癌症而接受辅助内分泌治疗的女性。其他人可能不愿意使用雌激素或其他激素类产品。对于这些女性来说，非激素阴道润滑剂和保湿剂是一种选择。润滑剂通常间歇性使用，以对应于性活动。它们可以是水、油、硅酮或透明质酸基的，也可能含有其他成分，如沙棘油、芦荟和18β-甘草次酸。一般来说，润滑剂只能暂时缓解症状;它们必须经常使用才能更持续地缓解，并且需要在前重新使用。保湿霜通常定期使用，而不是与性活动一起偶发使用。它们可能含有一种基于生物粘附的聚卡波非聚合物，该聚合物附着在阴道壁上的粘蛋白和上皮细胞上并保留水分。目前没有证据表明服用全身或局部雌激素的女性使用润滑剂和保湿剂是禁忌的。然而，应考虑与其他局部阴道治疗的相互作用。

1. 功效

      阴道润滑剂和保湿剂可改善轻至中度阴道干涩和痛症状，但很少有大型长期研究评估其疗效。然而，迄今为止没有证据表明它们可以改善尿失禁或预防尿路感染。一项随机双盲研究发现，与不使用润滑剂相比，使用润滑剂可提高性快感和性满意度。同一项研究还表明，与硅基润滑剂相比，水基润滑剂与生殖器症状相关的相关性更少。

      一项为期12周的随机对照试验在乳腺癌幸存者中测试了一种含乳酸的凝胶（将阴道pH值维持在约4）。乳酸凝胶组的阴道干涩和痛改善率高于安慰剂组。此外，阴道pH值降低，阴道成熟指数得分增加。虽然乳酸凝胶组的外阴阴道刺激和烧灼感明显更普遍，但所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。

      短期随机对照试验比较了基于透明质酸和基于雌激素的产品。一项试验比较了透明质酸阴道片剂与雌二醇阴道片剂（25μg/剂）8周的效果，发现透明质酸优于不治疗，但不如雌二醇。同样，Chen等人（2013）在一项为期30天的随机开放标签研究中比较了透明质酸阴道凝胶和雌三醇乳膏（每剂0.5mg雌三醇）在绝经后妇女中的疗效和安全性。两种治疗均改善了阴道干燥症状，两组之间无显著差异。透明质酸凝胶组和雌三醇乳膏组的改善率分别为84.44%和89.42%。

2. 安全性

      在某些情况下，润滑剂和保湿剂会引起阴道刺激，并增加对念珠菌和细菌性阴道病等感染的易感性。产品在组成、渗透压和pH值方面存在差异，主要通过体外或动物模型观察到的对阴道粘膜上皮细胞的潜在不良影响存在 担忧。此外，石油基产品和婴儿油等润滑剂会损害避孕套的完整性。当避孕套用于避孕和/或预防性传播感染时，这一点很重要。需要大量的长期观察性和/或随机试验数据，类似于局部雌激素的可用数据。

乳腺癌和妇科癌症患者及以后女性的局部治疗

1. 乳腺癌

      阴道干涩和其他VVA症状通常由接受乳腺癌辅助内分泌治疗或化疗的女性报告。据报道，50%-75%的此类女性受累。芳香化酶抑制剂比他莫昔芬更严重地伴有VVA症状，它们可引起痛、润滑困难和尿路问题，并对生活质量产生负面影响。芳香化酶抑制剂治疗的标准持续时间为五年，然而，最近有报道称，与安慰剂相比，将治疗延长至10年可延长生存期。

      非激素润滑剂和保湿剂应被视为一线治疗药物，因为担心局部雌激素制剂的全身吸收。据报道，阴道雌二醇剂量（25μg，10μg）高于最低可用剂量（4μg）的吸收率。Kendall等人的一项研究检查了25μg的使用。如果雌激素产物在阴道中沉积得更高，则吸收率更高。然而，一篇纳入11项研究的meta分析得出结论，对于有乳腺癌病史的绝经后女性，阴道给予雌激素与治疗8周后性激素的全身吸收无关。荟萃分析中考虑的制剂含有雌二醇，雌三醇或睾酮。此外，一项Blissafe研究纳入了随机接受阴道雌三醇（0.005%雌三醇，50μg/次）或安慰剂治疗12周的芳香化酶抑制剂的女性，结果显示对促性腺激素、雌二醇或雌酮水平有显著影响[57,58].凝胶在前3周每天涂抹一次，然后在第4至12周每周涂抹两次。接受0.005% 雌三醇阴道凝胶的女性在第1周和第3周时雌三醇水平略有升高，随后降低，直到第12周恢复正常，雌二醇和雌酮在几乎所有样品中均低于定量限。

      关于复发，一项使用英国全科医学研究数据库的嵌套病例对照研究发现，随访3.5年后，局部雌激素治疗与服用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬的女性乳腺癌复发率增加无关。该队列包括在1998年1月1日至2008年6月30日期间接受至少一种芳香化酶或他莫昔芬处方的新诊断乳腺癌女性。该研究共纳入13,479名妇女，其中2,673名接受芳香化酶抑制剂治疗，10,806名接受他莫昔芬治疗;这些女性中共有271人也接受了外用雌激素乳膏和片剂。

      因此，当非激素产品无效时，可以考虑局部使用雌激素，但乳腺癌幸存者的安全性数据有限。较弱的雌激素雌三醇可能优于雌二醇，应使用最低的可用剂量。应与女性的肿瘤科医生合作做出个人决定，并考虑不确定性以及对她的益处是否大于风险。

2. 妇科癌症

      治疗需要个体化，同时考虑肿瘤类型、分期和激素依赖性。

1） 子宫内膜癌和子宫肉瘤

      虽然大多数子宫内膜癌病例是在绝经后诊断出来的，但它可能发生在年轻女性身上，例如患有林奇综合征或多囊卵巢综合征或肥胖的女性。大多数子宫内膜癌在早期被诊断出来（ FIGO的I-II期），因此总体预后良好，5年生存率超过85%。治疗通常包括子宫切除术、双侧卵巢切除术和/或放疗，可能影响性功能。

尽管数据有限，但没有证据表明局部使用雌激素会增加子宫内膜癌复发的风险。相比之下，子宫肉瘤可能具有激素依赖性，但尚无临床试验数据可为类固醇受体阴性女性的实践提供参考。

2）卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌

      卵巢癌的三种主要类型是上皮癌（占病例的90%）、生殖细胞癌（3%）和性索间质癌（2%）。由于输卵管癌、原发性腹膜癌和上皮性卵巢癌具有相同的基因组特征，因此将这三者放在一起考虑。大约20%的女性在诊断时处于绝经前。治疗通常包括子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术、化疗和放疗。一般而言，雌激素给药似乎与伤害无关，并且似乎不会降低非浆液性上皮性卵巢癌和生殖细胞肿瘤女性的总生存期或无病生存期，但证据有限。浆液性和颗粒细胞瘤患者需要谨慎使用，因为她们存在激素依赖性。

3）宫颈癌、阴道癌和外阴癌

      鉴于这些癌症都不被认为是激素依赖性的，因此没有证据表明禁忌使用局部雌激素。与子宫内膜癌一样，手术后性功能可能受损。然而，雌激素受体在宫颈腺癌中经常表达（39%），尽管其表达与临床病理参数无关，也不影响总生存期和无病生存期。在有限的研究中，宫颈鳞状细胞癌治疗后使用雌激素在复发率或生存率方面没有显著差异。目前尚无在子宫内暴露于己烯雌酚的女性的安全性数据，己烯雌酚与阴道和宫颈透明细胞癌的风险增加有关。

结论

VVA的管理需要个体化方法。低剂量外用雌激素和非激素制剂均可用。后者应作为接受辅助内分泌治疗的激素依赖性癌症女性VVA的一线治疗。绝经后VVA是一种慢性疾病，停止治疗后症状会复发。只要女性认为这种治疗对她们有益，就不应拒绝长期使用局部雌激素，因为安全性数据令人放心。外用雌激素不仅可以改善VVA的症状，还可以有效缓解尿失禁和复发性尿路感染。