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更年期提前,多种疾病风险增加

健康资讯 2023-12-13

      过早绝经或提前绝经可能是自发的,也可能是诱发的。过早绝经(40岁之前)或更年期提前(40岁至45岁之间)的女性总体死亡率、心血管疾病、神经系统疾病、精神疾病、骨质疏松症和其他后遗症的风险均增加。不良后果的风险随着绝经时间的提前而增加。一些不良后果可以通过绝经后开始的雌激素治疗来预防。然而,单独使用雌激素并不能防止所有长期后果,并且可能涉及其他激素机制

     无论原因如何,在达到自然绝经的中位年龄之前经历更年期和雌激素缺乏的女性发病和死亡的风险会增加。对于这些女性,应考虑雌激素治疗,但可能无法消除所有不良后果。

     过早绝经是指在40岁之前发生的更年期,而提前绝经是指在45岁或之前发生的更年期,这两个范围都远低于自然绝经的中位年龄(51岁)。过早绝经或提前绝经可以是自发的或诱发的;如果诱发,可能是由于化疗等医疗干预或双侧卵巢切除术等手术干预所致。无论何种原因,现在人们认为,在自然绝经的中位年龄之前出现雌激素缺乏症的妇女过早发病和死亡的风险增加。

自发性卵巢早衰(POF)或提前更年期

卵巢早衰 (POF),现在也称为原发性卵巢功能不全或原发性卵巢功能障碍 ,是一种40岁以下女性闭经、性类固醇水平低和促性腺激素水平升高的综合征。POF最常见的是特发性,但也可能由自身免疫性疾病、遗传原因、感染或炎症、酶缺乏或代谢综合征引起。据报道,在40岁以下女性中,POF影响约1%,在40-45岁女性中,自发性绝经影响约5%。

已发现近一半受影响的女性POF与间歇性卵巢功能有关。虽然卵巢功能自发或诱导恢复是可能的,但与中位年龄左右自发绝经的女性相比,大多数患有POF的女性会经历更长时间的持续性类固醇缺乏。因此,在评估长期健康结果时,POF和过早自发绝经的其他原因通常被分类在一起。

      过早自发绝经(包括POF)女性发生低骨密度、早发性骨质疏松和骨折、内皮功能受损、冠心病早发、心血管死亡率和总死亡率增加的风险增加。据报道,POF女性的总体幸福感和性幸福感下降,对性生活的满意度较低。此外,据报道,与卵巢正常女性相比,POF女性有更多的焦虑、抑郁、躯体化、敏感性、敌意和心理困扰。POF常与自身免疫有关,自身免疫性POF女性发生肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、糖尿病、重症肌无力、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的风险增加

诱发过早绝经或提前绝经

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诱发绝经可能是由绝经前双侧卵巢切除术或包括化疗和放疗在内的癌症治疗引起的。由于儿童、青少年和育龄妇女癌症治疗的成功率不断提高,这些原因导致的过早绝经现象随着时间的推移而增加。同样,子宫切除术时预防性双侧卵巢切除术的实践也随着时间的推移而增加。然而,关于诱发绝经后的长期风险和不良健康结果的证据正在开始积累。

1.癌症治疗后诱发更年期

      癌症治疗对卵巢的损害取决于治疗年龄和治疗类型。40岁以下的女性和儿童患卵巢功能衰竭的风险低于老年女性;然而,暴露于较高剂量的烷化剂和对卵巢的较高剂量的辐射更有可能诱发卵巢衰竭。儿童癌症幸存者研究 (CCSS) 是一项针对1970年至1986年间在北美25个癌症中心接受治疗的儿童癌症幸存者的队列研究,根据该研究,大约6%的儿童癌症幸存者在癌症治疗或治疗期间经历了急性卵巢功能衰竭 (AOF)。完成癌症治疗后不久。另外8%的患者在治疗期间保留了卵巢功能,但后来出现过早绝经。这被认为是一个低估了过早绝经的真实人口发生率,因为中位年龄在分析时该组的年龄仅为29岁。
      对儿童癌症幸存者的随访发现流产率增加、小于胎龄儿的增加以及活产率的减少。除了无癌生存之外,还无法获得更长期的健康结果;然而,这些受试者患骨质疏松症、心血管疾病、性心理功能障碍和生活质量下降的风险预计会增加。
      大约25%的乳腺癌病例发生在绝经前女性,乳腺癌占育龄女性癌症的三分之一。辅助化疗和内分泌治疗现已成为标准,导致许多有乳腺癌病史的女性出现卵巢功能不全和性类固醇抑制。大约三分之二的绝经前女性在开始最常用于乳腺癌的化疗方案后出现闭经;然而,诱发更年期的总体风险取决于化疗的类型和剂量以及女性的年龄。几项(但不是全部)研究报告称,化疗后出现闭经的女性的无癌生存期有所改善。诱发卵巢功能衰竭的后果包括过早绝经、不孕、血管舒缩症状、阴道干燥、性交困难、体重增加和骨质疏松症。
      2.预防性双侧卵巢切除术后诱发绝经
      大约九分之一的35-45岁女性接受过子宫切除术,其中40%的女性同时接受双侧卵巢切除术,导致更年期突然开始。随着时间的推移,预防性卵巢切除术的实践不断增加,在1965年至1990年间增加了一倍多。与此同时,现在的报告将双侧卵巢切除术引起的更年期与严重的健康后果联系起来,除了更年期症状、精神症状和性功能受损之外,还包括过早死亡、心血管和神经系统疾病、骨质疏松症。
1)死亡率和心血管疾病

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梅奥诊所卵巢切除术和衰老队列研究涉及4,780名女性的人群样本,报告显示45岁之前接受预防性双侧卵巢切除术的女性全因死亡率增加。死亡率增加主要见于手术后至45岁未服用雌激素的女性(HR1.93,95% CI 1.25-2.96)。45岁之前接受双侧卵巢切除术且不服用雌激素的女性心血管死亡率也会增加。

梅奥诊所卵巢切除术队列研究(Mayo Clinic Cohort Study of Oophorection and Aging)调查了双侧卵巢切除术时,双侧卵巢切除术的影响随着年龄的增长而增加。使用风险比和95%置信区间表示风险。x轴上的年龄层与认知障碍或痴呆和帕金森病的总体死亡率和心血管死亡率略有不同。

      丹麦护士队列研究是一项针对近20,000名女性的前瞻性队列研究,报告显示,与45岁之后相比,40岁之前接受双侧卵巢切除术的女性患缺血性心脏病的风险增加。40岁之前经历自然绝经的女性患缺血性心脏病的风险增加较小。在因双侧卵巢切除术而经历更年期的女性中,雌激素治疗可显着预防缺血性心脏病。对于当前使用者和手术后1年内开始治疗的女性来说,雌激素的益处最为明显 。
      2009年,Parker及其同事报告了由30000名因良性疾病接受子宫切除术的女性组成的护士健康研究队列的结果,比较了卵巢保留与双侧卵巢切除术的结果。45岁之前进行子宫切除术和双侧卵巢切除术与冠心病风险增加相关,即使根据已知的心血管危险因素和雌激素治疗的使用进行了分析调整。任何年龄的卵巢切除术都与死亡风险增加相关,包括冠心病和肺癌死亡。
      总之,数据一致表明,接受双侧卵巢切除术导致过早绝经或提前绝经的女性患心血管疾病的风险增加。双侧卵巢切除术后进行雌激素替代治疗似乎对于减少这组女性的过早冠心病和死亡特别重要。
2)神经系统结果

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      梅奥诊所卵巢切除术和衰老队列研究中,与参试女性相比,在自然绝经开始前接受双侧卵巢切除术的女性发生认知障碍或痴呆的风险增加,并且卵巢切除术的风险随着年龄的增长而增加。这些女性的风险增加仅限于手术后未服用雌激素且至少在50岁之前的患者。因此,建议卵巢切除术后进行雌激素治疗可防止风险增加。梅奥诊所卵巢切除术和衰老队列研究还表明,绝经前接受双侧卵巢切除术的女性患帕金森病的风险增加,且卵巢切除术时风险随着年龄的增长而增加。
      Sherwin对50名接受双侧卵巢切除术或卵巢保留的子宫切除术前后的女性进行了评估,发现如果不给予激素治疗,接受双侧卵巢切除术的女性(平均年龄45.4岁)的认知功能会下降。接受子宫切除术并保留卵巢的女性和接受双侧卵巢切除术并给予雌激素、雄激素或两者的女性,认知功能没有出现下降。这些短期临床试验表明,认知和记忆功能与性类固醇激素水平相关,并且雌激素维持在生理水平可以改善认知功能。
      总之,一些队列研究报告双侧卵巢切除术后神经功能障碍的风险增加,建议在较年轻的年龄进行手术绝经时风险增加,而给予雌激素替代则风险降低。相比之下,另外两项研究报告称,双侧卵巢切除术的女性与子宫切除术或自然绝经的女性相比,记忆和认知差异有限或没有差异。然而,这些研究并未明确可能面临最大风险的女性亚组,即45岁之前接受双侧卵巢切除术的女性。
3)情绪与性功能

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      梅奥诊所卵巢切除术和衰老队列研究证明,双侧预防性卵巢切除术似乎与新发焦虑症状的长期风险增加相关。这项研究中,在较年轻时(49岁之前)接受双侧卵巢切除术的女性患焦虑的风险更大,而雌激素治疗并不能改变该风险。这项研究还发现,医生诊断出的抑郁症状有所增加,但相关性较弱。
      卵巢切除术与抑郁症之间的联系已被认识多年,但特定年龄的数据有限。在一项研究中,与保留卵巢的女性相比,接受卵巢切除术和子宫切除术的女性的焦虑和抑郁程度明显更高,积极幸福感也更低。服用雌激素的卵巢切除女性的焦虑和抑郁程度较低,她们的心理健康状况与卵巢被保留的女性相似。与卵巢完整的女性相比,切除卵巢的女性性功能受损更严重。然而,服用雌激素并不能改善这些性症状。
      相比之下,最近一项针对323名女性的前瞻性研究评估了简单子宫切除术与子宫切除术和卵巢切除术的基线和一年后的心理健康和性功能。两组之间心理健康和报告的性功能的基线和随访之间的变化没有差异。
      几项研究报告称,对乳腺癌或卵巢癌风险较高的女性(例如有乳腺癌或卵巢癌家族史或有 BRCA 突变的女性)进行预防性卵巢切除术会产生负面的心理社会和性后果。
      Madalinska及其同事比较了接受预防性卵巢切除术的女性与接受定期妇科筛查的女性(846名30-59岁女性)的生活质量。双侧卵巢切除术最常见的不良反应是潮热增加、盗汗、阴道干燥、性交困难、体重增加和对性失去兴趣。雌激素治疗可减轻但并未消除血管舒缩症状,并且与阴道干燥和性交疼痛的增加有关。
      Fang及其同事前瞻性地比较了75名卵巢癌风险较高且接受预防性卵巢切除术与妇科筛查的女性的生活质量。接受卵巢切除术的女性(平均年龄46岁)在1个月内身体机能较差,疼痛较大,活力较差,社交功能较差,不适感较大,对性活动的满意度较低;然而,除了潮热和性功能障碍之外,许多症状在6个月后有所改善。总体而言,接受预防性卵巢切除术的女性更有可能出现潮热、性交困难和性交满意度较低的情况。
      在一项针对503名罹患乳腺癌或卵巢癌风险较高的挪威女性的研究中,平均年龄为48.5岁的女性接受预防性双侧卵巢切除术,与普通人群相比,术后出现更多心悸、便秘、疼痛、僵硬、骨质疏松和肌肉骨骼疾病的情况即使在调整激素治疗的使用后也能得到控制。然而,预防性双侧卵巢切除术与术后抑郁和精神痛苦程度较低有关,可能是因为对癌症风险的担忧减少。
      Dennerstein及其同事使用国际妇女健康与性研究 (WISHeS) 中经过验证的女性性功能测量方法,比较了手术或自然绝经女性的研究结果。接受子宫切除术和双侧卵巢切除术的女性性欲低下的可能性更大,性活跃的可能性更小,并且更有可能对性生活和伴侣关系不满意。年龄小于50岁(平均年龄 44岁)的接受双侧卵巢切除术的女性性欲低下的可能性是绝经前女性的两倍;然而,激素治疗显着降低了性欲低下的可能性。
4)骨质疏松症


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      大量研究表明,绝经后骨质流失会加速。更年期发生得越早,骨密度越晚。因此,45岁之前进行卵巢切除术是骨质疏松症的一个明确的危险因素。即使在自然绝经后接受双侧卵巢切除术的女性,与卵巢完整的女性相比,骨质疏松性骨折的风险也可能增加。雌激素治疗可防止骨质流失并降低卵巢切除术后骨折的风险;然而,在女性健康倡议临床试验结果公布后,长期使用雌激素疗法(这些风险增加的女性需要雌激素疗法来保护骨骼)已经减少。
      过早绝经和提前绝经,无论是自发的还是诱发的,都与长期健康风险相关,其中可能包括过早死亡、心血管疾病、神经系统疾病、骨质疏松症、性心理功能障碍和情绪障碍。雌激素可以减轻部分但不是全部这些后果。
对这些发现最常见的解释是,过早或提前绝经是通过激素机制导致组织或器官功能障碍和病变的因果关系链的第一步。然而,在更广泛地讨论这种解释之前,我们还提到了另一种假设,即过早或提前绝经是由遗传或非遗传原因决定的加速衰老过程的结果,涉及全身所有组织和器官,包括卵巢。根据这一假设,过早或更年期提前后的荷尔蒙变化对过早死亡、心血管疾病、神经系统疾病、骨质疏松症、性心理功能障碍和情绪障碍的发展没有因果关系。支持这一假设的证据有限。
      不同类型的过早绝经或提前绝经是否会导致不同的长期健康后果仍不清楚。他们的荷尔蒙环境不同,因为绝经后卵巢荷尔蒙活跃,产生少量雌二醇和雌酮,以及雄激素,包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。绝经前女性双侧卵巢切除术后,雌二醇水平下降,睾酮水平下降40-50%,卵泡刺激素水平突然上升。即使年龄超过65岁,接受双侧卵巢切除术的女性的雄激素水平仍低于自然绝经女性。
      POF时,卵泡刺激素水平升高,雌二醇水平较低,但雌二醇可能偶发性升高。这些女性的卵巢雄激素仍然与年龄相适应。癌症治疗引起的卵巢功能衰竭,如果是永久性的,与促卵泡激素水平升高和雌二醇水平降低有关,类似于自然绝经;雄激素的功能尚未得到很好的表征。总体而言,不同类型的更年期产生的不同后果可能与下丘脑-垂体-卵巢轴的破坏程度以及循环性类固醇激素水平的降低有关。
      妇女健康倡议临床试验结果公布后对激素治疗风险的担忧可能不适合应用于过早绝经或提前绝经的女性,这些女性通常需要足够的替代剂量雌激素持续足够长的时间以减少后果长期雌激素缺乏。重要的是,临床医生不要拒绝为这些女性补充促进健康的雌激素。
      北美更年期协会、英国更年期协会和国际更年期协会等专业组织推荐对过早绝经或卵巢早衰的女性进行雌激素替代治疗。有一些证据(尽管不是来自随机对照临床试验)表明,恢复病理性低雌激素水平将减少心血管疾病、骨质疏松症和可能的痴呆症的后期发展。因此,一般建议对于过早绝经或提前绝经的女性,应继续使用雌激素,直至至少大约自然绝经的中位年龄(约51岁)。

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      预防性双侧卵巢切除术对于降低已知风险较高的女性(例如BRCA1或BRCA2突变携带者)患乳腺癌、卵巢癌和输卵管癌的风险具有良好的健康益处,这一点已得到证实。然而,对于那些未知癌症风险增加的女性来说,提前自发绝经或提前诱导绝经可能带来的风险大于益处,应同时补充雌激素。即使对于在45岁之前接受降低风险的预防性双侧卵巢切除术的BRCA1或BRCA2突变女性,短期雌激素替代也是一种选择。雌激素缺乏症的发病年龄似乎是长期健康的重要决定因素。






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