睾酮对男性骨骼和骨骼肌的影响

睾酮对男性骨骼肌的影响

当男性获得比女性多35%的肌肉质量时，睾酮对肌肉的合成代谢作用在青春期变得明显。睾酮刺激成肌细胞并增加卫星细胞的数量，从而促进蛋白质合成。一旦男性进入第四个十年，睾酮水平开始下降，并且这种下降在他们的一生中持续存在。如果血清睾酮水平低于320ng/dl，男性被认为是性腺机能减退，这是70年后的常见状态。虽然睾酮值随着自然衰老而下降，但许多因素会降低所有年龄段的睾酮水平，包括肥胖、不活动、创伤、饮食、疾病和药物。

骨骼肌有很多雄激素受体（AR），当受体受到刺激时，就会发生肌肉蛋白质合成。AR对胰岛素样生长因子1(IGF-1) 和生长激素也有反应，提供额外的刺激以增加肌肉大小。为了说明睾酮的强大作用，BhasinS等人用促性腺激素释放激素 (GnRH）几乎消除了正常年轻男性的内源性睾酮产生；男性因GnRH出现性腺机能减退（睾酮值为31ng/dl）并保持性腺机能减退10周。在GnRH给药之前和之后，测量瘦体重和脂肪量。肌肉量显着减少了约 1kg，脂肪量按比例增加，因此在研究结束时体重没有差异。这项研究说明了睾酮在维持男性标准身体成分中的作用。在另一组男性中，使用GnRH阻断内源性睾酮产生8周。在给予GnRH的8周内，给予不同剂量的睾酮（Bhasin et al.2001年）。男性服用低剂量睾酮后肌肉质量和力量下降，但一旦睾酮水平达到最低320pg/dl，肌肉质量和力量就会增加。尽管没有任何事件是严重的，但本研究中的年轻男性经历了55起不良事件，主要是前列腺特异性抗原 (PSA) 高于4μg/ml、血细胞比容>54%和腿部水肿。

当性腺功能减退的老年男性服用睾酮时会发生什么？Ferrando等人解决了这个问题，并为六名性腺功能减退（在本研究中定义为≤480ng/dl）的健康男性（平均年龄：67岁）服用了100mg睾酮，以使睾酮水平在正常范围内。睾酮给药4周后，膝关节伸展和屈曲强度显着增加，股四头肌蛋白质合成分数、合成率显着提高（Ferrando等人，2014年）。巴辛等人，对60岁以上（60-75岁）在GnRH给药后出现性腺功能减退的男性（Bhasin et al.2005年）。主要结局指标是去脂体重和最大腿部按压力量。肌肉质量和力量以剂量依赖性方式增加（r=0.77），睾酮的剂量越高，肌肉大小和力量的增加越大。脂肪量的减少也发生了，并且与睾酮剂量呈负相关。最高剂量的睾酮使肌肉力量增加了近50%，这对面临丧失独立性风险的老年人具有明显的功能影响。不幸的是，这项研究中有147起不良事件，其中12起是严重的。严重的不良事件包括血细胞比容>54%、腿部水肿伴呼吸急促、尿潴留、前列腺癌和血尿伴PSA升高。睾酮给药的其他副作用包括高密度脂蛋白胆固醇的急剧下降，这可能会产生长期的心血管后果，以及PSA值的总体上升（Bhasin等人。2005年）。

在最近对睾酮安全性的评估中，Bhasin等人得出结论，“需要一种具有合成代谢特性且不受睾酮剂量限制性副作用的AR调节剂”。最近，Sullivan 等人进行了一项研究，其中力量训练和睾酮在体弱的老人身上单独或一起使用。每周给71名男性服用睾酮，持续12周。男性以最大重复次数的20% (1-RM) 或1-RM的80%进行训练。那些进行高强度力量训练的人的力量显着增加了约25%。以80%的1-RM训练并接受睾酮注射的男性没有表现出超过单独训练所显示的力量增加（Sullivan等人。2005年）。

睾酮对男性骨骼的影响

一项对大量老年男性的横断面调查研究了血清睾酮和雌激素下降与骨量、无脂肪量和肌肉力量的关系。骨量减少与年龄相关的内源性睾酮下降和内源性雌激素下降有关。正如预期的那样，低睾酮与较差的肌肉力量相关。尽管睾酮与肌肉力量和骨骼密切相关，但雌激素也与骨矿物质密度密切相关。此外，睾酮和骨矿物质密度之间的正相关关系与雌激素和骨量无关，这表明激素和骨骼在男性衰老过程中的作用。作者认为，睾酮可能被芳香化为雌激素，而随着年龄的增长，雌激素负责维持骨量。众所周知，雌激素和睾酮使用不同的细胞途径来抑制破骨细胞活性和骨吸收。激素平衡和通路激活可能会随着年龄的增长而改变（Sullivan et al.2005年）。

最近，弗雷明汉研究的数据分析了793名在80年代初接受过血清雌激素和睾酮测量的男性。这些男性一直被跟踪到1999年，并计算了雌激素和睾酮水平低的人的髋部骨折发生率。研究结果表明，睾酮水平低的男性髋部骨折的风险没有显着增加。雌激素水平最低的男性髋部骨折发生率最高。在随后的分析中，雌激素和睾酮水平低的男性发生髋部骨折的风险最大（Amin et al.2006年）。对男性骨骼健康的检查很少，为未来的调查提供了充足的机会（布朗2008年）。总之，随着年龄的增长，睾酮水平下降与瘦肌肉和骨量的减少有关。由于有害影响的高发生率，老年男性可能不需要补充睾酮。不活动可能是导致所有年龄段睾酮值降低的主要因素。运动会增加年轻男性的睾酮水平，但尚不清楚运动是否对老年男性有类似的影响。

尽管男性骨质疏松症不如女性常见，但仍然是公共卫生的主要负担。尽管老年男性因其他原因死亡的竞争风险较高，但在高危高加索人群中，50年后剩余的骨质疏松性骨折风险可能高达20-25%（女性为45-55%）。对于髋部骨折，一项系统评价发现，男性与女性的发病率也约为1:2，并且在全球范围内非常稳定，尽管地理区域之间的差异超过10倍。雄激素和雌激素分别是胆固醇的C19和C18代谢物。男性主要的性腺雄激素是睾酮，其中95%由睾丸分泌。在前体DHEA转化后，肾上腺产生剩余的5%。在外周组织中，睾酮可以被5α-还原酶转化为更有效的二氢睾酮（DHT）。睾酮（T）也可以通过芳香酶 (CYP19A1) 酶转化为17β-雌二醇 (E2)。睾丸合成了男性大约20%的循环E2；其余80%来自外周组织中的DHEA（Kaufman 和 Vermeulen2005年）。在男性中，总睾酮和E2的循环水平仅随着年龄的增长而略微下降。然而，与年龄相关的SHBG增加更为明显，导致生物可利用或游离性类固醇水平更显着降低（Naessen等人，2009年）。重要的是，老年男性的循环E2水平通常高于绝经后女性，因此E2有助于保护男性骨骼和/或其他组织在衰老过程中的作用似乎是合理的。雄激素和雌激素对男性骨骼健康的影响可分为两个阶段：（1）峰值骨量获取；(2) 后续维护。男性在骨强度方面的优势主要是在第一阶段通过将皮质骨放置在离其中心轴更远的位置来建立的，因为骨膜骨形成更大。年轻成年女性通过限制骨内膜扩张达到相似的皮质厚度，但这并不能提供相同的生物力学优势。由于更厚、更板状的小梁，男性的骨小梁峰值体积也更大。然而，这些性别差异可能是特定地点的，需要在更多的前瞻性研究中进一步确认（Vanderschueren等人，2009年）。

不管它们在病理生理学中的重要性如何，男性骨质疏松症指南正确地指出，睾酮替代在患有迟发性性腺功能减退症的男性中的作用仍然存在争议。支持血清性类固醇测量在临床危险因素之外预测骨折的临床效用的证据不足。对肌肉骨骼系统中性类固醇信号传导的进一步研究是一项高度研究重点，因为它们可能有助于设计额外的、优先中性的治疗策略，以达到不仅预防骨质流失而且加强肌肉骨骼系统的最终目标。