荷尔蒙如何影响一氧化氮（NO）的产生

随着“高血压，高血脂，高血糖”三高人群越来越多，冠心病、动脉粥样硬化、急性心肌梗死等心血管疾病现在已经成为人类健康的“头号”杀手，这促使我们越来越注重保养心血管的健康。其实在人体中，一些蛋白正在默默的承担着心血管保护者的角色，例如内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS）就是其中一个保护心血管的重要角色。

那么，eNOS到底是如何保护心血管的呢？答案是—它的产物，神奇的NO。没错，就是这个在大气中是有害气体，但是体内小剂量的NO却能够保持血管张力，维持血管稳态。NO在体内的半衰期很短，因此新生成的NO会被迅速扩散到内皮细胞的细胞膜上，在那里NO会结合到血管平滑肌细胞的血红素上，进而激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（Cyclic GuanosineMonophosphate，cGMP）浓度升高，而cGMP被蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化后，可以作为血管平滑肌松弛这一过程的第二信使，使血管平滑肌细胞舒张，进而维持血管的舒张状态。此外，抑制NO的合成则会导致局部动脉硬度的增加。

有研究显示，小鼠Nos3是人源eNOS的同源基因，将Nos3敲除之后，小鼠大血管内皮依赖性舒张功能消失，血压明显升高，血管重塑受损，更易发生缺血性损伤、心肌梗死和动脉粥样硬化，这些都进一步说明内皮细胞中的NOS能够保护心血管的健康。

然而内皮细胞中NO的含量需要处于一个平衡状态，它的平衡被打破将导致糖尿病、高血压、血管病变老化及动脉粥样硬化等心血管相关的疾病。

研究发现，荷尔蒙对刺激NO产生的途径有很强的影响。同样，NO的存在会对一些荷尔蒙的调节起重要作用。以下是几种刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS）生成NO的荷尔蒙包括:1.雌激素；2. 睾酮；3. 孕酮；4. 脱氢表雄酮；5. 胰岛素；6. 生长激素；7. 三碘甲状腺原氨酸（T3）。然而，衰老会对荷尔蒙和一氧化氮生成产生影响。作为衰老过程的一部分，荷尔蒙的分泌自然会减少。因此，这与其他衰老因素相结合，可能会导致在40岁时内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能下降到50%左右。当到60岁时，eNOS只能发挥15%的功能。

注释：【Brain：大脑；T/E2：游离睾酮(T)/内源性雌二醇(e2)；LHRH：黄体生成素释放荷尔蒙；NOS→NO+/-：一氧化氮合酶→NO+/-；Hypothalmus Pituitary：下丘脑-垂体系统；LH：黄体生成素；FSH：促卵泡激素；ACTH：促肾上腺皮质激素；Prolactin：催乳素；NO：一氧化氮；Thyroid：甲状腺；Effect on eNOS：对eNOS的影响；Adrenal：肾上腺；Glc：葡萄糖；Liver：肝脏；DHEA：脱氢表雄酮；eNOS：内皮型一氧化氮合酶；T3：三碘甲状腺原氨酸；GH：生长激素；Pancreas：胰腺；Insulin：胰岛素；Ovaries：卵巢；Estrogen：雌激素；Progesterone：黄体酮；Testes：睾丸；Testosterone：睾酮；E2：；Endothelial Cell：内皮细胞】

荷尔蒙对eNOS的综合调控

性荷尔蒙

性荷尔蒙NO调节下丘脑-垂体轴的荷尔蒙释放：NO会触发促黄体生成素释放激素（LHRH）的脉动释放，而LHRH会介导促黄体生成素（LH）的释放。当LH被释放时，它会刺激睾丸（睾酮）和卵巢（孕酮）产生类固醇激素。雌激素刺激eNOS产生NO：雌激素会随着年龄的增长而下降。这将导致更年期前后eNOS功能明显下降。因此，美国85%的女性到85岁时都会患有高血压。此外，雌激素也会抑制氧化应激，由于清除超氧化物所需的NO较少，可增加NO的生物利用度。孕酮：孕酮可直接作用于子宫内膜上皮细胞，刺激eNOS的表达。它还能刺激eNOS的磷酸化，增加NO的产生。睾酮缺乏可引起内皮功能障碍：睾酮缺乏可导致勃起功能障碍和/或血管功能障碍。睾酮在调节NO循环信号通路中具有双重作用，并已被证明可调节 NO/cGMP通路，它直接影响内皮功能和内皮祖细胞（EPCs）。这些细胞是内皮修复系统的关键。睾酮还能调节阴茎组织中磷酸二酯酶5（PDE5）的活性。芳香化酶抑制剂损害内皮功能：芳香化酶产生的雌激素对NO的产生和内皮功能有重要影响。芳香化酶抑制剂（如来曲唑和阿那曲唑）会阻碍雌激素的产生。然而，芳香化酶抑制剂不仅用于乳腺癌治疗，还经常被添加到男性睾酮替代疗法的复方处方中。

肾上腺

肾上腺需要足够的NO才能有效工作。在在缺乏NO的情况下，肾上腺中糖皮质激素的水平会增加。糖皮质激素是唯一随年龄增长而自然增加的荷尔蒙。它具有以下作用:

1.抑制iNOS，从而损害免疫反应；

2.抑制eNOS，从而引起高血压和血液凝固等心血管并发症；

3.线粒体、NADPH氧化酶（NOX）和黄嘌呤氧化酶产生的活性氧（ROS）增加，这会增加氧化应激反应，从而减少NO的产生；

4.减少BH4的合成，增加NOS的解偶联，这导致氧化应激反应增加，从而减少NO的产生；

5.减少L-精氨酸的膜运输，从而减少合成NOS的底物；脱氢表雄酮（DHEA）是一种能被代谢成其他雌激素和睾酮的激素原。它在肾上腺皮质、性腺、脂肪组织、大脑和皮肤中产生。它通过激活eNOS直接增加NO的产生。低水平DHEA与男性勃起功能障碍和女性性反应低下有关。

脑垂体

生长激素（GH）和IGF1刺激eNOS：成人垂体功能低下和未经治疗的GH缺乏、内皮功能障碍、NO生成减少、外周抵抗增加和心血管死亡率和发病率增加有关。

催产素影响性健康：催产素通过增加催产素能神经元细胞体的NOS活性，投射到下丘脑外脑区，介导行为反应，从而诱导阴茎勃起。催产素，即“爱情荷尔蒙” ，通过NOS酶系统增加NO的产生，在男性和女性性高潮后，其水平将大大提高。

一氧化氮可以延长生育力：NO似乎可以减缓或逆转小鼠卵巢中卵子的衰老。这一发现表明，NO可以帮助三四十岁的女性保持生育能力，并增加生下健康宝宝的机会。

代谢系统

NO可调节糖代谢和胰岛素的产生。NO也逐渐成为能量代谢和身体成分的中心调节器。NO合成障碍是导致代谢异常的中心缺陷，并与胰岛素抵抗相关。适量的胰岛素会刺激NOS活性，但不适当的胰岛素，如胰岛素抵抗，会降低NOS活性。增加NO输出会对肥胖和胰岛素抵抗有显著改善作用。例如，NO有助于激活GLUT4受体，将葡萄糖转运到细胞中。

胰岛素刺激eNOS活性，这对内皮细胞中NO的产生至关重要。而胰岛素抵抗会降低eNOS磷酸化，增加eNOS解偶联，这会导致内皮功能的丧失，并增加血管细胞黏附分子1（VCAM 1）和其他黏附分子的表达，从而增加心血管并发症的风险。

多囊卵巢综合征（PCOS）与胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、氧化应激、炎症和心血管疾病相关。这些情况都是由NO介导的。PCOS可对机体产生以下影响:

1. 使氧化应激反应和eNOS解耦增加，从而降低NO水平。

2.使调节免疫系统、维持对自身抗原的耐受性和预防自身免疫性疾病的T调节细胞减少，而这些都是受NO水平来调节的。

3.增加不对称二甲基精氨酸（ADMA）的合成，降低精氨酸的生物利用度。精氨酸可被eNOS 转化为 NO。

4.增加的ADMA 可使NOS分离，减少NO的产生，从而增加超氧化物的产生量。

5.ADMA与L-精氨酸竞争其在eNOS酶中的位置，从而减少NO的产生。

甲状腺

在甲状腺分泌失调的个体中，四肢冰冷的症状可能是NO缺乏的结果。在甲状腺中，NADPH氧化酶（NOX）酶【DUOX1和DUOX2】，能增加ROS（活性氧）的产生，如超氧化物和过氧化氢。需要注意的是，因为一定数量的过氧化氢是甲状腺过氧化物酶（TPO）发挥功能所必需的。DUOX活性的增加，以及 TPO活性的降低，产生的氧化应激会对甲状腺组织有不良的影响。环境毒性、肥大细胞活化、应激、慢性感染或炎症等多种因素均可导致NOX和DUOX的上调，从而增加ROS的产生。然而，NO和亚硝酸盐可抑制NOX和DUOX。支持硝酸盐-亚硝酸盐- NO通路可能是一种未充分利用的甲状腺治疗方法，因为它可以通过优化NO水平，清除ROS，减少超氧化物和其他ROS的产生，并支持健康的循环和微循环。

昼夜节律

衰老导致的NO减少与昼夜节律受损有关， NO的产生减少会导致与年龄相关的时钟基因表达受损。基本上，NO产生的损害会导致生物钟的相移。当昼夜节律受损时，就会发生一种称为非杓型高血压的情况。非杓型高血压指的是夜间血压没有正常下降。由于NO生成的减少，非杓型高血压患者的内皮依赖性血管舒张功能受损，这会增加心血管疾病的风险。

当40岁的时候，通过精氨酸/NOS途径产生NO的能力将会下降到50%。到60岁的时候，这种能力将会下降到15%。支持硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径能促进NO的最佳生产，从而可以预防许多与年龄有关的疾病。补充硝酸盐还能支持NOS酶的再偶联，从而增强其产生更多NO和减少氧化应激反应。