更年期女性为何不能乱补钙？

在整个生命周期中，充足的钙摄入量，已被证明是一个维持骨骼健康的好方法

骨质疏松症是一种慢性疾病，由于预期寿命的增加，其患病率越来越高[1]。女性比男性更常见，更年期后发病率明显增加。在美国和欧洲，大约30%的绝经后妇女患有骨质疏松症，其中至少40%的妇女会发生一种或多种脆性骨折[2]。与其他慢性疾病，如心血管疾病和癌症一样，提前预防、降低风险是首选策略。

降低骨质疏松风险有几种选择。生活方式至关重要，因为至少在欧洲，抗骨质疏松药物的使用受到政府机构的限制，仅用于治疗[3]。体育活动和营养是旨在降低骨质疏松风险的两项至关重要的生活方式措施[4]。营养，包括充足的钙摄入量，已被证明是一个极好的方法，以维持健康的骨骼状态在整个生命周期，从婴儿早期开始[5]。

本文目的是为了给医生或健康从业者参考，尤其是在他们建议女性摄入钙以预防绝经后骨质疏松症时。这些建议不适用于已经接受抗骨质疏松药物的女性，因为在临床试验中，参与者补充了钙和维生素D。

钙在人体生理学中起着关键作用。作为第二信使，钙在介导多种功能方面发挥着核心作用，包括肌肉收缩和代谢途径 [6]。此外，它是羟基磷灰石晶体的基本成分，该矿物成分为成熟骨骼的胶原蛋白网络提供硬度。钙不足，导致次优骨量峰值和低骨矿化，是促进骨质疏松和骨折的重要因素 [7]。

推荐充足钙供应的理由很简单。钙对骨矿化至关重要，因此其摄入量必须充足。

关于钙代谢的生化机制，仍有许多尚未解决的问题。目前的证据表明，肠道只吸收了很低的百分比，一般不超过食物中钙的35%。其作用机制有两种：被动扩散，只有当腔内钙离子浓度较高时才起作用；和主动吸收，这是一种可饱和的转运途径，涉及维生素D受体，在钙浓度低时起作用[8,9]。甲状旁腺激素(PTH)作为一种传感器，在钙水平下降的情况下，刺激生成钙三醇，维生素D的活性代谢物。

虽然在整个生命过程中保持足够的钙摄入量很重要，但在儿童期和青春期以及更年期之后更是如此。在青少年的生长期，骨密度增加，在骨骼线性生长停止后不久达到峰值。虽然骨量是由基因决定的，但一些临床研究表明，它对身体活动和营养具有关键的调节作用。一项瑞士研究发现，体育活动和高蛋白摄入之间在与骨骼结构和力量发展相关的参数上存在协同作用，随访 8 年直至青春期中期 [10]（证据级别 IIa）。

骨密度峰值持续数年，然后开始下降，这一过程在 40 年代中期受到刺激，此时更年期过渡开始。绝经后，会出现骨质流失加速期，持续6-10 年。此后，骨质流失一直持续到生命的结束。

对于临床实践，重要的是要知道需要摄入多少钙。这个问题的答案目前尚不清楚，因为肠道吸收受许多变量的影响，包括年龄、性别、性腺功能、种族、其他饮食成分，甚至钙摄入量的模式（即全天摄入量的变化）。

建议的膳食摄入量在整个生命过程中会有所不同，在骨骼形成期间和老年人中更高。大多数卫生机构建议在这些特定生命周期内提出更高的要求，这可能会增加到每天 1000-1300 毫克/钙，详情如下。由于膳食钙的主要来源来自乳制品，因此摄入量低的人（即纯素食者或乳糖不耐症者）应重新评估摄入量。据估计，美国成年人中乳糖不耐症的患病率约为 25% [11]。此外，乳糜泻和减肥手术既往史可能会影响吸收。

一项针对9961名美国成年人的研究显示了维生素D的重要性，该研究发现，25-羟基维生素D状态似乎是相对于钙摄入量的骨密度(BMD)的主要预测因素[12]。

关于钙摄入量的建议在世界范围内各不相同。例如，那些来自美国国立卫生研究院的基于推荐膳食供给量(RDA)；即满足97-98%健康个体所需的平均每日摄入量[11]。女性的RDA在9至18岁之间为1300毫克，19至50岁之间为1000毫克，此后为1200毫克。

英国国家骨质疏松症协会(NOS)使用参考营养素摄入量这一术语。在钙的情况下，它被设定为每天700毫克的需要量。这种较低的每日钙摄入量被认为能够满足97.5%的成年人的日常需求。在青春期和青春期的男孩和女孩中，这一量分别增加到1000和800毫克[13]。

NOS的建议与代谢研究中的平衡数据一致，在代谢研究中，个体测量了他们的钙摄入量和输出量（粪便、汗液、尿液）。作者得出结论，中性钙平衡，定义为钙的输出等于输入，摄入量为741毫克/天[14]。 NOS还将400毫克/天定义为较低参考营养素摄入量(LRNI)，即维持健康骨骼所需的最低钙量[13]。

有关于人口平均钙摄入量的数据。美国一项分析 NHANES (2003-2006) [15] 数据的研究表明，仅从饮食中，只有不到三分之一的 9 至 71 岁女性摄入了足够的钙（或假定的确保营养充足的水平）；补充剂使用者的比例有所提高，但仍有不到 50% 的人获得了针对特定年龄的建议。在这一人群中，三分之二的 51 岁以上女性服用钙补充剂。

来自欧洲的信息显示了国家之间的差异。例如，地中海饮食通常含有不足量的钙。一项使用膳食问卷调查的西班牙研究发现，2009 名普通人群中的一组成年人的平均每日钙摄入量为 698 毫克 [16]。然而，该国的脆性骨折发生率较低[1]。相比之下，芬兰女性的平均摄入量为 1250 毫克/天 [17]。

在决定管理策略之前，应估计每日钙摄入量，基本的饮食病历可能会提供有关所食用的乳制品和坚果（钙含量最高的食物）数量的信息。然而，临床医生通常只是简单地应用“优于低于”的原则，并建议在所有情况下补充钙，从而无需进行任何饮食评估。当需要补钙时，问题是应该通过饮食还是补充剂。

• 饮食

饮食干预的优势在于它们在很大程度上没有不良影响（食物不耐受除外），并且对消费者 [19,20] 和补充剂资助国家的公共卫生系统都具有成本效益。它们也可能受到喜欢“自然”干预并且口味偏好与此类饮食一致的女性的青睐。

此外，如下所述，更规律的钙摄入分布，没有与补充剂相关的高峰，可能会减少潜在危害，尽管这个问题尚未得到充分研究。反过来，饮食改变需要行为改变，这可能很困难。然而，似乎支持使用饮食干预（B 级推荐）。

• 营养素

钙补充剂通常以盐的形式提供，最流行的是碳酸钙和柠檬酸钙 [21]。碳酸钙很便宜，但一些女性对它们的耐受性很差，她们抱怨便秘、腹部绞痛和腹胀。此外，碳酸钙而非柠檬酸钙应随餐服用，因为最佳吸收需要胃酸 [21,22]。

补充剂的一个优点是确保给予一定量的钙，通常在标签上报告为元素钙。然而，使用补充剂存在三个主要问题：全身钙峰值、依从性差和补充剂不当。

高水平的钙伴随着甲状旁腺激素（PTH）分泌的同时减少，并且在口服不同钙盐制剂数小时后，骨代谢标志物的变化已经显示出来[23-25]。这种现象在治疗开始后会持续很长时间[26]。重复的钙峰值对健康有害的可能性有一些实验支持[27]。为了减少这种影响，建议每剂最多使用 500 毫克元素钙。在这方面，尚不清楚富含钙的饮食引起的变化与药物补充剂相比如何。

依从性是与药理学补充剂相关的另一个难题。对治疗的依从性似乎很差，即使已经诊断出患有骨质疏松症的女性服用补充剂也是如此。

在一项对因骨质疏松症而接受钙和维生素 D 补充剂的女性进行的横断面研究中，只有 50% 的女性自我报告对治疗的依从性良好。依从性差组的女性有更多的耐受问题和更多的并发疾病；通常钙会添加到已经接受多种药物治疗的患者的伴随药物列表中 [28]。

关于钙在降低骨折风险方面的作用，临床研究产生了不一致的结果。对 15 项比较钙补充剂与常规饮食的随机对照试验（共有 1806 名参与者）进行的荟萃分析发现，对 BMD 的影响非常有限，对骨折的发生率没有明显影响 [30]（证据级别 1a）。最近的一项系统评价和荟萃分析得出了类似的结论[31]。

最近对 170,991 名女性进行的另一项荟萃分析汇总了 7 项前瞻性队列研究的数据，得出的结论是总钙摄入量与髋部骨折风险之间没有关系（证据级别1a）；额外纳入 5 项临床试验，共有 5666 名女性，不能否认高钙摄入实际上可能对健康产生负面影响的可能性 [32]。

在瑞典进行的一项观察性研究涉及 61,433 名参加国家乳房 X 线摄影计划的女性并随访 19 年，发现在摄入钙少于 741 毫克/天的女性中，任何类型的首次骨折的粗发生率为 17.2/1000 人/ 年，而在每天服用 882-996 毫克的人群中，这一比率下降到 14.0/1000 人/年。在钙摄入量较高的女性中没有观察到进一步的减少，重要的是，当单独考虑髋部骨折时，那些钙摄入量较高的女性的风险增加[33]。作者认识到钙摄入量的阈值可能被夸大了，因为饮食问卷往往高估了钙的摄入量。

基于维生素D加钙的干预性研究也会产生矛盾的结果。两个荟萃分析发现了一定程度的断裂保护。美国预防服务特别工作组（2011）发现任何类型骨折的风险降低了12%，但这仅限于制度化的个人 [34] 。最近，国家骨质疏松症基金会（NOF）（2016）发现，在社区居住和机构化的成年人中，骨折总数减少15%，髋部骨折减少30% [35] 。相比之下，最近对妇女健康倡议钙和维生素D试验（WHI CaD）的分析没有发现任何关于身高下降的补充剂，这是椎骨骨折的临床指标。此外，欧洲骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病临床和经济问题学会（ESCEO）和国际骨质疏松症基金会（IOF）最近举行的专家共识会议得出结论，目前的证据不支持单独补充钙用于骨折复位 [37] 。

总之,补充钙的好处已经被证明只有当它是结合维生素D。即便如此,减少骨折看起来温和,不保证全民干预(证据级别Ib) [37]。效应的可能性可能由特定的遗传因素最近建议,但是这个问题需要进一步的调查[38]。

临床决策需要详细了解潜在的不良反应，特别是如果如上所述，益处不明确，或者在最好的情况下，益处不大。两个问题引起了人们的关注：肾结石和心血管疾病的可能风险。

• 肾结石

假设补钙导致肾结石发病率增加的逻辑基础很简单。预计血清钙浓度的升高会增加钙尿，这反过来会增加肾结石的风险。然而，这一假设尚未得到临床证实，观察性研究也没有维持这种关系 [39,40]。然而，WHI CaD 试验发现，与安慰剂组相比，补充 1000 mg 钙组的临床尿石症增加了 17%（证据级别 IIa）[41]。然而，充足的水分可能有助于降低这种风险[42]。

• 心血管疾病

钙补充剂可能会增加心血管风险的最初建议来自奥克兰钙研究，这是一项为期5年的RCT，其中分配给钙补充剂的老年女性心血管事件发生率增加[43]。

自 2010 年以来，辩论变得激烈，发表了一项荟萃分析，其中包含15项钙补充剂（500 毫克/天或更多）的随机对照试验，每项试验均包含至少100名平均年龄超过 40 岁且研究持续时间更长的参与者超过1年[44]。这项荟萃分析发现，钙补充剂与更高的心肌梗死风险相关[风险比 (HR) 1.31, 95% CI 1.02–1.67]。

在批评本文之后，Bolland等人。报告了随后的荟萃分析，该分析仅汇总了钙的随机对照试验和来自 WHI CaD 的数据。他们再次发现钙或钙加维生素D会增加心肌梗塞的风险 [相对风险(RR) 1.24，95% CI 1.07–1.45] 和心肌梗塞或中风的复合结果[1.15 (1.03–1.27)] [ 45]。

据称，钙补充剂会增加循环中的钙水平，这种效果可以长期维持。钙水平与动脉粥样硬化负担的一些生物标志物相关，包括颈动脉内膜中层的厚度 [49]。除了导致粥样斑块钙化外，还提出了其他机制，包括对血压和血液凝固的急性有害影响 [50] 以及心房颤动风险增加 [51]。然而，这些发现的重要性目前尚不清楚。

随后的两项观察性和临床研究荟萃分析无法确定与心血管风险的关联[52,53]。由于这些差异，NOF 进行了另一项分析，其中包括对膳食和补充钙的研究 [54]。同样，在膳食或总钙摄入量与心血管疾病风险之间没有发现剂量反应关系（证据级别1a）。由于这个问题的重要性，NOF 和美国预防心脏病学会在2016 年发表了一份声明，表明从饮食或补充剂中摄入钙对心血管或脑血管疾病的风险没有明显影响[ 55]。然而，证据的局限性是公认的，因为心血管疾病在所有试验中只是次要结果。