更年期是女性生命中一个重要的生理阶段，伴随着卵巢功能的逐渐衰退和雌激素水平的显著下降，许多女性会经历一系列的身体和心理变化。其中，更年期抑郁症作为一种常见的并发症，给女性的生活质量和心理健康带来了极大的挑战。针对更年期抑郁，传统常规干预方式包括抗抑郁药，效果有限。雌激素治疗对中枢神经系统的积极作用越来越被认识到，而雌激素治疗（HT）可能在更年期抑郁症的干预中发挥作用。
女性抑郁症流行病学
最新的心理健康数据显示，女性患精神疾病的比例高于男性，她们患抑郁症的可能性几乎是男性的两倍。这种差异始于生命早期，并一直持续到中年。遗传、既往的精神健康障碍、压力性生活事件和性暴力也被认为是女性抑郁症发病率上升的原因。尤其是女性在青春期、怀孕、产后和绝经期间反复发生的内分泌变化，可能是女性从青春期一直持续到老年的抑郁风险高于男性的原因。多项研究表明，与生命中的其他时期相比，即使没有抑郁史的女性也更有可能在围绝经期出现症状。
绝经期的神经生物学变化
雌激素对激素的影响导致了更年期症状的生物学变化。生理上，绝经过渡期涉及卵巢和子宫组织以及通过下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴在中枢神经系统（CNS）中的性腺类固醇水平波动。卵巢衰老导致低雌激素，导致更年期状态，失眠、出血不规则、泌尿生殖系统萎缩、乳房疼痛、性功能障碍和血管舒缩改变。情绪、认知和记忆的变化也与绝经期的开始有关。
绝经期VMS表现为80%的绝经期女性出现潮热和盗汗。它们可能在围绝经期开始，并与卵巢激素的波动和下降有关。对于女性来说，潮热尤其令人不安，从一种短暂的温暖状态到皮肤突然发红、潮红和严重出汗。心率变化，头部或胸部压力，恶心和焦虑也可能发生。抑郁症的神经生物学基础尚不完全清楚，但被认为涉及多巴胺能/ 5 -羟色胺能通路。在健康个体中，中脑边缘通路中的多巴胺能神经元调节动机、奖励和愉悦。许多多巴胺能通路由5 -羟色胺能神经元调节。抑郁症模型显示中脑边缘信号的改变和参与情绪控制的杏仁核通路的功能障碍。当药物增加多巴胺能和5 -羟色胺能传递时，症状得到逆转，这表明抑郁症与5 -羟色胺和多巴胺的下降有关。雌激素本身被认为通过调节5 -羟色胺受体参与5 -羟色胺的调节。雌激素水平在绝经期波动，对情绪和5 -羟色胺能神经递质水平造成不稳定影响。主要神经肽途径的变化也可影响绝经期的情绪。硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)是一种内源性类固醇激素，也是5 -羟色胺能和γ-氨基丁酸(GABA)神经递质信号的神经调节因子。DHEAS水平随着年龄的增长而下降，Morrison等人2001年的一项研究发现，老年女性较低的DHEAS水平可能与抑郁症状增加有关。2002年，Schmidt研究显示，抑郁的围绝经期和绝经后女性的DHEAS水平显著低于非抑郁对照。由于DHEAS是雌激素的肾上腺前体，低水平的DHEAS可能与雌激素水平的下降和波动相互作用，增加绝经期抑郁症状的风险。同样，绝经后抑郁症患者的氨基丁酸能抑制功能下降。GABA能对绝经后抑郁症的影响与与重性抑郁症相关的GABA水平降低相平行。最后，内源性阿片类功能障碍可能参与重度抑郁症的病理生理 ，而绝经期神经元阿片类活性的变化可能参与相关抑郁症的病理生理。
雌激素的神经保护作用及其与更年期的关系
雌激素通过调节细胞的存活、分化、增殖和迁移，持续促进大脑的生长和发育，并最终参与神经发生。
雌激素下降与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平降低有关，表明雌激素对维持生长因子至关重要。
l雌激素对大脑的保护作用可能预防神经退行性疾病。
l雌激素还可能调节炎性细胞因子，限制血脑屏障通透性和淋巴细胞迁移，从而保护某些脑血管疾病相关的炎症。
总的来说，雌激素对大脑结构、功能和完整性的积极影响是明显的，与年龄无关，可能使绝经成为女性神经系统疾病风险增加的时期。Mosconi等人研究表明，在整个绝经期，女性表现出更高的淀粉样蛋白沉积率，海马体积损失加速，葡萄糖利用率减少，特别是在围绝经期到绝经的早期阶段。
更年期抑郁症的干预
近期使用HT和雌激素的研究表明，雌激素对干预女性的心理状况有效。然而，HT禁忌用于有乳腺癌病史的女性。类似地，一些女性需要在雌激素的基础上使用孕激素，而不是单独使用雌激素HT，这种组合对所有女性都不理想，我们将在下面探讨。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在CNS中模拟雌激素的神经保护作用，而不影响乳腺和子宫内膜组织。
目前的指南建议将传统抗抑郁药、心理疗法和生活方式改变作为绝经期抑郁症的一线管理。然而，抗抑郁药可能不是对每个女性都有效，一些患重度抑郁障碍的绝经后女性可能对广泛使用的选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)艾司西酞普兰无反应，而且老年女性也可能对SSRI产生快速反应。
HT是VMS和外阴阴道萎缩最有效的干预方法。由于大多数绝经期症状是由伴随卵巢衰老的雌激素缺乏引起的，使用雌激素疗法可以缓解症状。尽管雌激素替代治疗对干预绝经期症状有益，但单独使用雌激素替代治疗会增加子宫内膜增厚和子宫内膜肿瘤的风险。孕激素引起子宫内膜脱落，干扰雌激素与雌激素受体的结合，从而抵消雌激素对子宫组织的增殖作用。因此，孕激素被用于联合激素替代治疗，以稳定子宫内膜组织，降低风险。黄体酮疗法可以周期性或持续性给药。周期性治疗的突破性出血发生率为40%，被认为是子宫内膜分泌的“撤退性出血”，这对许多女性来说是令人烦恼的，影响了治疗的依从性。连续配方可减少这种出血不规律，是女性的一种潜在替代选择。然而，使用某些类型的合成孕酮持续干预可能会增加乳腺癌的风险，这可能是由于对乳腺组织增殖的影响。
SERMS是雌激素受体配体，可结合雌激素受体ER-α和/或ERβ，导致雌激素受体结合域的构象变化。它们对雌激素受体上雌激素的竞争性抑制通过改变受体复合物与同源DNA上的雌激素反应元件（EREs）相互作用的方式，以及与调节受体功能的各种分子相互作用（共抑制因子）因子、共转录因子和基因转录。SERMs在特定组织上的独特作用是由不同组织中雌激素受体亚型的不同表达，以及药物结合形成的配体-受体复合物的类型（及其随后对基因表达的影响）决定的。SERMs可能是一种有前景的替代HT，不仅在绝经期的更年期症状，而且在干绝经期相关的心理和认知症状方面，特别是考虑到与标准MHT相比，SERMs在乳腺、子宫和卵巢组织的安全性方面更好。当然，在动物理论文献中，关于SERMs的激素疗法对绝经期有用的线索是显而易见的，对精神分裂症的研究表明，SERMs很可能在管理精神疾病的症状中发挥作用。
结论
流行病学和临床研究表明，一些女性在绝经过渡期间可能发生情绪变化和抑郁症状。这段时期的激素水平波动构成了抑郁症的“脆弱窗口期”，特别是对既往有抑郁症史或伴有严重更年期症状的女性。雌激素波动可能通过中介更年期相关的身体症状，特别是睡眠和性功能障碍，间接影响情绪变化。此外，雌激素可能通过共同的生化途径和受体介导的脑功能作用来影响血管舒缩性和抑郁障碍。
虽然绝经过渡期的复杂性，给中年女性的抑郁症的干预带来了独特的挑战，但抑郁症的“脆弱窗口期”也为我们提供了提供针对性和有效干预的机会，以解决中年女性的身体和情绪症状。Megan Herson,Jayashri Kulkarni.Hormonal Agents for the Treatment of Depression Associated with the Menopause.Drugs & Aging (2022) 39:607–618.https://doi.org/10.1007/s40266-022-00962-x Salama Alblooshi, et al.Does menopause elevate the risk for developing depression and anxiety? Results from a systematic review.Australasian Psychiatry 2023, Vol. 31(2) 165–173.以上内容不用于治疗、诊断、治愈或预防任何疾病。
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