子宫腺肌症：女性健康的隐形挑战

子宫腺肌症(ADM)是一种良性、慢性、激素和炎症性子宫疾病，影响8.8%至61.5%因各种医学指征接受子宫切除术的患者。这种重要的可变性主要归因于缺乏对组织病理学诊断标准的共识。与子宫切除术相比，影像筛查对绝经前妇女可能更有利，但缺乏标准化的诊断标准。ADM的患病率在同时伴有子宫相关疾病的女性亚组中也有很大差异，这些疾病包括平滑肌瘤、脱垂、子宫异常出血、不孕症和子宫内膜异位症。最常见的临床表现为出血、痛经、慢性盆腔疼痛和不孕症。ADM增加了流产和产科并发症的风险，但其潜在的生物学机制尚不清楚。ADM历来被归类为“子宫内膜异位症”，有相似之处，子宫内膜异位症是指功能性子宫内膜样组织的异位存在。然而，由于子宫内膜异位症通常在临床中被发现，因此这些疾病在临床概况上有所不同 在不孕症调查中，年轻女性无孕，而ADM普遍存在于生育，年龄相对较大的女性。

1972年Bird给出了ADM的主要组织学定义，指出“子宫腺肌症可定义为子宫内膜良性侵入肌层，产生弥漫性子宫增大，镜下表现为异位非肿瘤性。子宫内膜腺体和间质被肥大和增生的肌层包围。”然而，通过医学影像学诊断ADM仍然是一个挑战。由于最近的证据显示ADM也影响年轻女性，因此需要保留子宫的诊断方法。经阴道超声和磁共振成像(MRI)已成为同样有效的非侵入性诊断替代方法。因此，根据病变模式在肌层内的分布，ADM可分为局灶性、弥漫性或罕见的囊性腺肌瘤。为了确定ADM在子宫内膜和血液生物标志物中的分子特征，需要进一步的遗传学研究。考虑到所有因素，有可能更好地诊断，甚至预测ADM。

发病机理

近年来的研究发现，子宫腺肌症（ADM）和子宫内膜异位症可能有共同的起源，都与子宫内膜下的“基隔”有关。有理论提出，这两种疾病本质上相同，建议采取相似的预防措施，例如早期干预以减少月经初潮后的过度子宫收缩。

尽管存在多种理论，但关于ADM的具体发展机制尚无定论。三种主要的理论包括：组织损伤和修复（TIAR）机制，缪勒氏菌引起的化生，以及成体干细胞的逆行月经。TIAR理论指出，子宫的慢性过度蠕动可能导致内陷，而炎症和生物力学应力可能进一步加剧这一过程。EMID理论则认为，医源性损伤，如手术，可能导致子宫内膜基底层与肌层之间的分离。

此外，还有理论提出，残留的胚胎多能性细胞在子宫内膜中的化生可能导致ADM的发展。逆行假说则基于成体干细胞在子宫肌层的转化，这些干细胞可能因月经逆行或组织损伤而异常增殖。

最新的研究还表明，外源性ADM可能与共存的子宫内膜异位症有关，需要进一步研究以确定其具体机制。这些理论为理解ADM的复杂性提供了不同视角，并为未来的研究和治疗提供了可能的方向。

内分泌致病介质和分子机制

ADM涉及多种机制，本综述的重点是阐明该疾病的内分泌方面，以寻找潜在的治疗机会。其他机制，包括细胞增殖失调、细胞凋亡抵抗、炎症反应、神经发生、血管生成和纤维化，最近已在单独的综述中进行了研究。在本节中，我们将研究(1)内在内分泌因素，包括类固醇失衡、垂体影响、遗传和表观遗传贡献，以及(2)环境影响，特别是内分泌干扰物的作用(图1)。

图 1.子宫腺肌病的潜在内分泌致病因。

内在激素失调

性类固醇激素失衡

子宫腺肌症（ADM）的形成与雌激素水平异常有关。研究表明，病变区域的雌激素受体模式明显，且存在局部雌激素效应，如雌激素引起的子宫收缩。尽管30年前就发现ADM患者病变区域的E2水平升高，但全身循环中的E2水平并未受影响。这表明异位子宫内膜细胞可能因高雌激素磺化酶水平而局部合成雌激素。

在ADM中，芳香化酶、磺化酶和磺基转移酶等酶的活性增加，促进了局部雌激素的合成和活性。特别是芳香化酶，它将雄激素转化为雌激素，其在ADM中的作用一直存在争议，但近期研究显示，低剂量芳香化酶抑制剂能改善ADM症状，且在转基因小鼠模型中，17β-HSD1酶的过表达导致类似ADM的表型发展，这支持了芳香化酶在ADM发展中的重要性。同时，17β-HSD2酶活性的下调可能与ADM的高雌激素状态有关。这些发现为理解ADM的激素依赖性提供了重要线索，并可能有助于开发新的治疗方法。

高雌激素浓度的影响

外周E2水平正常时，雌激素浓度局部升高可能导致子宫蠕动过度。这些特定的类固醇似乎会产生旁分泌效应，可能是由子宫内膜催产素 （OT） 信号传导介导的。这种雌激素优势被认为是关键事件链中的“原发性运动”。

对雌激素过敏

子宫腺肌症（ADM）的风险与雌激素超敏反应相关，这种反应可能与雌激素受体α（ERα）的特异性多态性和表达增加有关。同时，黄体酮受体亚型B（PR-B）的表达降低也可能增加ADM的风险。在ADM中，ERα和ERβ及其不同形式的受体表达显著高于正常子宫肌层，与子宫内膜异位症相似。ERα在子宫发育和对雌激素的敏感性中起关键作用，并且与子宫内膜细胞的增殖有关。

研究还发现，ERα基因的特定多态性能影响ADM的风险，其中P等位基因可能具有保护作用，而p等位基因可能使局部雌激素效应更强。尽管这种多态性如何具体影响ERα的功能尚不完全清楚，但可能与调节雌激素的配体结合有关。ERβ亚型在ADM中的上调可能与炎症相关，而G蛋白偶联的ER（GPER）受体可能增强子宫肌层的收缩反应，这与ADM的发病机制相符。这些发现有助于我们了解ADM的激素依赖性，并为开发针对性治疗策略提供了线索。

黄体酮抵抗

子宫腺肌症（ADM）的激素失衡可能与孕酮抵抗有关，这与子宫内膜异位症相似。高雌激素水平可能不足以在黄体酮作用下抑制子宫内膜的过度增生。ERβ的活性可能超过ERα，抑制黄体酮受体PR-B的表达，导致孕酮耐药性。PR-B和PR-A是影响黄体酮作用的核受体亚型，PR-B在不被PR-A抑制时促进细胞增殖。在ADM中，PR-B的表达可能受到DNA高甲基化的影响。尽管与子宫内膜异位症有相似之处，但ADM在孕酮膜受体表达上未显示出降低，暗示两种疾病在分子层面存在差异。

性类固醇失调总结

简而言之，高度局部的雌激素浓度与类固醇受体表达的改变相结合是导致ADM的核心机制（图2）。雄激素和硫酸雌酮向雌二醇的局部转化是由CYP19A1、STS（类固醇硫酸酯酶）和 17βHSD1 酶活性增加催化的。此外，类固醇受体（Erβ >> Erα > PRA > PRB）的表达模式改变有助于 ERβ 过度激活和孕酮抵抗。这些特征导致蜕膜化减少，子宫内膜和子宫肌层平滑肌细胞增殖增加，以及子宫内膜血管生成。总之，这些是ADM病变发生和进展的关键因素。

图2.性类固醇信号传导失调;

参与 ADM 病变的发展会导致局部雌激素过多。关键酶活性的变化促进雌二醇的合成。类固醇受体表达模式的改变增强了雌激素反应，同时抑制了孕激素反应。椭圆代表酶;对象大小与活动相关。方块代表性类固醇受体;对象大小与表达式级别相关。箭头表示 ADM 病变的主要方向。

垂体影响催乳素

泌乳刺激素

催乳素（PRL）在子宫腺肌症（ADM）中扮演重要角色。研究表明，PRL与卵巢类固醇激素共同作用，可能在ADM的发展中起关键作用。在小鼠模型中，高PRL水平与ADM的发生有关，而使用多巴胺激动剂降低PRL水平可减少病变。此外，ADM患者的血清PRL水平通常较高，且高PRL状态可能与疾病的发生有关。PRL还可能增强子宫内雌激素的作用，导致恶性循环，促进病变发展。治疗方面，使用溴隐亭等多巴胺激动剂可能有助于控制ADM的症状。

催产素

催产素（OT）可能通过与其受体（OTR）结合，影响子宫肌层的收缩，这在子宫腺肌症（ADM）中可能起关键作用。OTR在子宫中的表达会随月经周期变化，但在ADM患者中，OTR的表达水平较高，可能与痛经的严重程度有关。这种受体的过表达可能干扰生育能力，并与子宫肌层的过度收缩相关。因此，降低OTR表达的治疗方法，如脱乙酰酶抑制剂和穿心莲内酯，可能对治疗ADM有积极效果。

胰岛素样生长因子 1

胰岛素样生长因子1（IGF1）在生长发育中扮演关键角色，对子宫内膜的蜕膜化和生育能力有重要影响。它与雌激素（E2）相互作用，E2可增强IGF1的合成，而IGF1又可增强雌激素效应。在子宫腺肌症（ADM）患者中，IGF1受体表达的增加与子宫内膜组织的异常生长有关，可能促进病变发展。需要进一步研究来明确IGF1在ADM中的具体作用机制。

内分泌信号传导的遗传学和表观遗传学改变

遗传变异可能通过影响酶活性，增加子宫腺肌症（ADM）患者对雌激素的敏感性，尤其是细胞色素P450（CYP）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因的变异。研究发现，特定CYP基因的多态性与ADM有关，且这些变异可能导致激素代谢物浓度升高，触发ADM。KRAS基因突变也与ADM的遗传易感性相关，影响细胞存活和增殖。

表观遗传改变，如DNA甲基化和组蛋白修饰，在ADM中也起作用。ADM患者子宫内膜中某些甲基转移酶和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）的表达增加，可能导致基因沉默和孕酮耐药性。此外，RNA分子中的甲基调节剂水平改变，以及microRNAs表达失调，都与ADM的发展有关。这些表观遗传变化需要进一步研究，以明确它们在疾病机制中的角色。

外在因素

药物治疗

激素避孕药与子宫腺肌症（ADM）之间的关系尚未明确。一些研究表明激素避孕药的使用与ADM风险增加有关，但其他研究则未发现显著联系。他莫昔芬（TAM），一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），在乳腺组织中具有抗雌激素作用，在子宫组织中则表现为促雌激素活性，已被确认为ADM的风险因素。使用TAM的女性患ADM的风险较高，这可能与血小板在病变发展中的潜在作用有关。因此，需要更多研究来明确激素避孕药和TAM与ADM的具体联系。

内分泌干扰化学物质

内分泌干扰化学物质（EDCs）是能干扰内分泌系统的外源性化合物，可能对健康造成影响并促进某些疾病的发展。EDCs分为持久性和非持久性有机污染物，前者不易生物降解，在体内积累，可能导致长期影响。工业化进程增加了接触EDCs的机会，如通过消费品包装或受污染的食品。自20世纪末以来，针对EDC的有害影响发出了警告，促使禁止使用多氯联苯（PCB）、二氯-二苯基-三氯乙烷（DDT）和己烯雌酚（DES）。

已有动物研究显示EDCs可诱发子宫腺肌症（ADM）或子宫内膜异位症，且人类中这两种疾病的共存支持EDCs与子宫内膜疾病之间的潜在联系。早期暴露于EDCs与ADM的关联为疾病的预防和治疗提供了重要信息。

持久性有机污染物

持久性有机污染物（POPs）是一类在环境中难以降解的化学品，包括多氯联苯（PCBs）、全氟烷基物质（PFAS）、四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。这些物质在生态系统中长期存在，并通过食物链积累。流行病学研究表明PCBs与子宫内膜异位症有关，中国研究发现患者产前可能接触过PCBs。此外，PFAS与子宫内膜异位症风险增加有关，而TCDD能影响子宫生理学中的激素信号通路，动物研究表明多代TCDD暴露可能导致ADM样病变。需要更多研究来确定TCDD与ADM之间的联系。

非持久性有机污染物

非持久性有机污染物如草甘膦和邻苯二甲酸盐等能快速在环境中降解，生物蓄积少，远距离传播可能性低。研究发现，携带某些遗传多态性的个体在暴露于高浓度邻苯二甲酸酯时，患子宫腺肌症（ADM）的风险增加。EDCs虽不直接改变DNA序列，但可能通过表观遗传修饰影响多代健康。

邻苯二甲酸酯这类EDC能模拟雌激素作用，子宫内膜异位症患者体内此类物质浓度常高于常人。双酚A（BPA）作为环境雌激素，与子宫疾病有关，尽管其与ADM的直接联系尚需更多证据。DES，一种曾用于降低流产风险的合成雌激素，后来因健康风险被禁，动物研究显示其与ADM有正相关关系，但人类中的关联尚不明确。

天然内分泌干扰物

植物雌激素可以通过与内质网结合并模仿或阻断天然雌激素的作用来充当内分泌干扰物。这些行为会导致荷尔蒙失衡。它们可以发挥与内质网无关的作用机制，例如改变激素结合球蛋白水平。此外，一些植物雌激素抑制芳香化酶和其他参与类固醇激素合成的酶。多项研究表明，植物雌激素可能与子宫疾病（如子宫内膜癌）的发生或进展有关。

内分泌紊乱的作用方式

内分泌干扰物（EDCs）通过影响核受体（NRs）的功能发挥基因特异性和全局作用，尽管这些作用在小鼠中的研究结果尚未在人类中得到证实。EDCs还能通过影响信使RNA和microRNA的表达来全局性地影响DNA甲基化酶（DNMT）的功能。此外，EDCs暴露可能导致DNA去甲基化酶和组蛋白修饰酶的失调。它们能直接对激素受体产生激动或拮抗作用，改变其表达，并干扰激素转运和信号传导，从而影响激素反应细胞的活性。

ADM的不孕症

子宫腺肌症（ADM）可能负面影响生育率和围产期健康，通过引起炎症、免疫调节异常、氧化应激等问题，改变卵母细胞的发育和子宫的容受性。

一项名为ADENOFERT的前瞻性研究正在分析ADM与辅助生殖技术（ART）中不同GnRH激动剂方案的关联，研究自2023年7月开始，计划至2025年结束，旨在探究这些方案对女性妊娠和新生儿结局的影响，并评估免疫变化。

ADM患者的药物治疗和手术对生育能力有积极作用，但局灶性ADM的生育结局通常优于弥漫性ADM。目前对ADM与不孕症关联的理解尚不充分，需要更多研究来建立治疗标准。

多种生物学机制可能导致ADM患者的生育障碍，尤其是子宫内膜细胞浸润过程中的炎症。尽管已有研究探讨了相关机制，但确凿的人类数据仍然不足，需要进一步研究来明确子宫内膜异位症和ADM对生育能力的具体影响。

干预方案

常规荷尔蒙治疗

由于ADM与子宫内膜异位症一样具有很强的雌激素依赖性，因此研究了几种激素机制来控制激素培养基。虽然没有药物被专门批准用于治疗ADM，但一些超说明书治疗显示出临床治疗的希望（图3）。

图3.现有和有前途的疗法。椭圆表示靶向作用模式，紫色表示类固醇相关功能，主要与雌激素有关。家族化合物颜色：棕色表示至少一种已获批用于症状管理的药物，绿色表示至少一种获批用于疾病控制的药物，黄色表示目前正在研究的药物

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）通过阻断环氧合酶减少前列腺素生成，缓解疼痛和子宫过度收缩，并具有中枢镇痛效果。例如，选择性COX-2抑制剂塞来昔布能减轻小鼠子宫腺肌病的症状，但其在人类的最佳剂量和安全性需进一步研究确定。

复方口服避孕药和孕激素

复方口服避孕药（COCs）通过抑制激素水平减轻痛经，左炔诺孕酮释放宫内节育器（LNG-IUD）和地诺孕素对控制ADM症状有效。然而，孕激素治疗ADM的效果存在争议，且可能有副作用。

促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂

促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂通过抑制激素分泌降低雌激素水平，可能缓解症状但可能伴随不良反应。GnRH拮抗剂作为潜在治疗ADM的药物，具有无发作效应和快速可逆性。

激素靶向疗法

选择性激素受体调节剂

选择性激素受体调节剂（SHRM）被开发用于治疗依赖雌激素的疾病，如子宫内膜异位症和子宫腺肌症（ADM），但临床应用遭遇了一系列失败。雷洛昔芬作为一种SERM，虽在小鼠模型中显示潜在效果，但在临床试验中因增加疼痛复发和血栓栓塞风险而暴露潜在缺点。

米非司酮（RU-486）作为首个选择性孕酮受体调节剂（SPRM），在临床前研究中显示能抑制ADM的发展，并通过降低特定基因表达减少子宫内膜细胞的增殖和侵袭。临床试验表明，米非司酮能减少子宫体积和痛经，改善血红蛋白水平，且具有可接受的耐受性。

醋酸乌利司他（UPA）是另一种SPRM，用于紧急避孕、子宫肌瘤管理及治疗月经大量出血。尽管UPA能缓解ADM合并肌瘤患者的出血症状，但超半数患者会出现疼痛加重，限制了其使用。此外，UPA还可作为ADM的诊断工具，尤其是在子宫肌瘤对UPA无反应时。

芳香酶抑制因子

2007年的案例研究显示，联合使用GnRH激动剂和抗芳香化酶疗法能减少子宫体积，但其各自贡献不明。后续的随机对照试验比较了来曲唑和GnRH激动剂戈舍瑞林的效果，发现两者在减小子宫腺肌瘤体积和改善症状方面效果类似。更低剂量的来曲唑还被发现能改善月经周期和血红蛋白水平，尤其对弥漫性ADM和子宫腺肌瘤患者有益。尽管来曲唑似乎更具成本效益且副作用较少，但芳香化酶在ADM中的作用仍需进一步研究以确立明确结论。

硫酸酯酶抑制剂

硫酸酯酶抑制剂，如达那唑，能阻断硫酸化类固醇的活性转化，用于治疗子宫腺肌症（ADM）。尽管达那唑能缓解ADM症状并抑制芳香化酶活性，但其治疗效果可能不持久，症状在停药后可能复发。此外，达那唑可能引起男性化、体重增加、痤疮和肝脏异常等副作用。

17β-羟基类固醇脱氢酶 1 型抑制剂

17β-HSD1酶抑制剂是一类有潜力降低雌激素E2水平的化合物，可能对治疗雌激素依赖性疾病有帮助。研究人员已成功合成新型C15取代衍生物，显示出对17β-HSD1的选择性抑制作用。目前，有临床试验正在进行，以评估这类抑制剂治疗子宫内膜异位症的疗效和安全性。尽管初步结果显示希望，但关于这些抑制剂的副作用、疗效和耐受性的信息还有限，需要更多研究来全面评估其治疗潜力。

非常规治疗和正在进行的研究

子宫腺肌病临床试验的稀缺和令人失望的结果凸显了过去研究方法的缺陷。考虑到近期在了解异位子宫内膜自然病程方面的进展，有必要重新评估既往研究和新的治疗策略。据报道，子宫内膜异位症和ADM有多种治疗选择，如抗血小板、抗炎和抗Let7-miRNA疗法，以及子宫动脉栓塞术、高强度聚焦超声和射频消融等微创干预。本综述将仅关注内分泌和饮食创新。

溴隐亭

溴隐亭作为一种新的治疗方法，已经在初步研究中显示出减少子宫腺肌症（ADM）患者症状和JZ厚度的潜力。这些研究结果提示了高浓度催乳素（PRL）与ADM之间的可能联系，并指出需要进一步研究PRL信号转导异常。此外，溴隐亭还被证实能够抑制ADM子宫内膜细胞的增殖和迁移，其作用机制可能涉及特定microRNA的激活，这些microRNA与细胞增殖和凋亡相关。尽管这些发现令人鼓舞，但仍需更多研究来验证溴隐亭治疗ADM的效果和机制。

催产素拮抗剂

催产素（OT）在子宫腺肌症（ADM）中可能通过其受体OTR过表达而起作用。非肽类催产素拮抗剂提供了治疗ADM的新途径，它们通过不同的化学结构靶向OT受体，可能减轻疼痛和炎症。化合物如Barusiban、Nolasiban、Retosidan和Epelsiban正在开发中。Epelsiban的I期试验显示了良好的耐受性和安全性，但II期试验因非安全性原因被停止，其疗效评估仍需进一步试验。

二甲双胍

二甲双胍是一种降糖药物，有时也用于多囊卵巢综合征促排卵。它通过激活AMPK并抑制TGF-β通路发挥治疗作用。初步体外研究表明，二甲双胍可能通过影响AMPK和PI3K/AKT信号通路抑制ADM子宫内膜细胞增殖，为ADM治疗提供新靶点。但还需要更多研究来确认二甲双胍对ADM的治疗效果。

林西替尼

Linsitinib 是一种 IGF1 受体特异性抑制剂，对胰岛素受体具有适度活性，主要用于癌症应用。在40mg/kg的子宫内膜异位症动物模型中，它证明了逆转疼痛行为的能力。

营养补充剂

虽然膳食补充剂主要用于子宫内膜异位症，但它们也可能对ADM有益，尤其是具有抗氧化、抗炎等特性的补充剂。这些天然替代品的疗效值得进一步研究。

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG），一种存在于绿茶中的化合物，能抑制子宫内膜细胞的雌激素激活、增殖，以及血管内皮生长因子（VEGF）的表达。动物研究显示，EGCG能减轻由他莫昔芬诱导的ADM小鼠的痛经症状，降低血浆皮质酮水平，缓解子宫收缩，抑制子宫肌层细胞浸润，可能有助于减少痛觉过敏。这些结果表明，EGCG具有治疗ADM症状的潜力，需要进一步研究以验证其临床应用价值。

维生素D

维生素D（VitD）对生殖健康至关重要，其活性形式骨化三醇（VitD3）有助于改善生殖系统功能。维生素D缺乏与子宫内膜异位症有关，而增加维生素D摄入可能降低患病风险。子宫内膜异位症细胞的维生素D代谢活性高，对调节细胞活动有重要作用。治疗方面，建议ADM患者每日摄入至少2000 IU的VitD，持续3个月，以纠正代谢异常。

姜黄素

姜黄素具有抗炎、抗血管生成、抗氧化及激素调节作用，可能促进卵泡生成，减少雌激素产生，并抑制细胞增殖。动物研究表明，姜黄素能减轻子宫内膜异位病变，其膳食补充剂与标准疗法结合使用，可改善症状并减轻疼痛，无明显全身毒性。然而，姜黄素的不稳定性和低生物利用度限制了其临床应用，但通过外泌体技术可能提高其疗效，显示出治疗潜力，值得进一步研究。

槲皮素

槲皮素是一种存在于蔬菜和水果中的化合物，具有抗炎、抗氧化和激素调节特性。它通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡对子宫内膜异位症有益。槲皮素还能抗雌激素和抗孕激素，但在不同剂量下可能表现出不同作用。这表明槲皮素可能作为天然治疗手段，为子宫内膜异位症和子宫腺肌症（ADM）患者提供替代治疗选项。

子宫腺肌症（ADM）的确切病因尚未完全明了，涉及多种因素，包括激素功能障碍、免疫和炎症反应，以及催乳素（PRL）和催产素（OT）的影响。环境因素，如内分泌干扰物（EDCs），也怀疑与疾病发展有关。目前提出了多种治疗策略，包括激素和非激素疗法，以及个性化和自然疗法。临床试验对于验证治疗方法的有效性至关重要，同时需要深入了解ADM的分子和激素机制，以发现新的治疗选项。